Brodifacoum là hoạt chất gì ?

Brodifacoum là một chất độc chống đông máu đối kháng 4-hydroxycoumarin vitamin K có khả năng gây tử vong cao . Trong những năm gần đây, nó đã trở thành một trong những loại thuốc trừ sâu được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới . Nó thường được sử dụng như một loại thuốc diệt loài gặm nhấm , nhưng cũng được sử dụng để kiểm soát các loài gây hại lớn hơn như thú có túi .

Brodifacoum có thời gian bán hủy trong cơ thể đặc biệt dài, kéo dài đến chín tháng, cần điều trị kéo dài bằng vitamin K chống nhiễm độc cho cả người và vật nuôi. Nó có một trong những nguy cơ cao nhất gây ngộ độc thứ cấp cho cả động vật có vú và chim. Kinh nghiệm đáng kể về ngộ độc brodifacoum đã thu được trong nhiều trường hợp ở người khi nó được sử dụng để cố gắng tự tử, cần điều trị vitamin K trong thời gian dài. Vào tháng 3 năm 2018, các trường hợp rối loạn đông máu nghiêm trọng và chảy máu liên quan đến việc sử dụng cannabinoid tổng hợp bị nhiễm brodifacoum đã được báo cáo tại 5 bang của Mỹ.

Tổng hợp hóa học

Brodifacoum là một dẫn xuất của nhóm 4-hydroxy-coumarin. Số hợp chất được tìm thấy bên cạnh các hợp chất tương ứng của chúng trong hình ảnh bên dưới. Hợp chất 1 là este khởi đầu cần thiết để tổng hợp brodifacoum. Để thu được Hợp chất 1 ban đầu này, người ta thực hiện quá trình ngưng tụ Wittig đơn giản của ethyl chloroacetate với 4′-bromobiphenylcarboxaldehyde. Hợp chất 1 được chuyển thành Hợp chất 2 bằng cách thủy phân liên tiếp , halogen hóa để tạo thành clorua axit , sau đó phản ứng với anion liti cần thiết . Điều này được thực hiện bằng cách sử dụng KOH và EtOH để thủy phân, sau đó thêm SOCl ₂ để clo hóa để tạo thành clorua axitphản ứng với việc bổ sung anion liti. Hợp chất 2 sau đó được biến đổi bằng cách sử dụng hóa học cảm quan để tạo ra Hợp chất 3 với độ chọn lọc lập thể tốt khoảng 98%. Thông thường, một chu trình hóa kiểu Friedel-Crafts sau đó sẽ được sử dụng để thu được phần hệ thống hai vòng của Hợp chất 4, nhưng điều này dẫn đến năng suất thấp. Thay vào đó, axit trifluoromethanesulfonic trong benzen khô sẽ xúc tác quá trình tuần hoàn với năng suất tốt. Sau đó xeton được khử bằng natri borohydrid tạo ra rượu benzyl . Ngưng tụ với 4-hydroxycoumarin trong HCl thu được Hợp chất 5, brodifacoum.

Độc chất học

Brodifacoum là thuốc chống đông máu 4-hydroxycoumarin , có phương thức hoạt động tương tự như các tiền thân trước đây của nó là dicoumarol và warfarin . Tuy nhiên, do hiệu lực rất cao và thời gian tác dụng dài ( thời gian bán thải từ 20 – 130 ngày), nó được đặc trưng như một chất chống đông máu “thế hệ thứ hai” hoặc ” superwarfarin “.

Brodifacoum ức chế enzym vitamin K epoxide reductase , cần thiết cho quá trình tái tạo vitamin K trong chu trình của nó từ vitamin K-epoxide, vì vậy brodifacoum làm giảm đều đặn mức vitamin K hoạt động trong máu. Vitamin K cần thiết cho quá trình tổng hợp các chất quan trọng bao gồm prothrombin , có liên quan đến quá trình đông máu . Sự gián đoạn này ngày càng trở nên nghiêm trọng cho đến khi máu mất khả năng đông lại.

Ngoài ra, brodifacoum (cũng như các thuốc chống đông máu khác ở liều độc) làm tăng tính thấm của mao mạch máu; huyết tương và chính máu bắt đầu rò rỉ từ các mạch máu nhỏ nhất. Một con vật bị nhiễm độc bị xuất huyết nội nặng dần, dẫn đến sốc , mất ý thức và cuối cùng là tử vong .

Brodifacoum gây chết người rất cao đối với động vật có vú và chim, và cực kỳ gây chết cá. Nó là một chất độc tích lũy cao , do tính ưa mỡ cao và thải trừ cực kỳ chậm .

Sau đây là các giá trị LD ₅₀ cấp tính cho nhiều loại động vật:

Đầu độc con người

Điều trị 

Thuốc giải độc chính cho ngộ độc brodifacoum là dùng ngay vitamin K ₁ (liều dùng cho người: tiêm tĩnh mạch chậm ban đầu 10–25 mg lặp lại sau 3–6 giờ cho đến khi bình thường hóa thời gian prothrombin; sau đó 10 mg uống bốn lần mỗi ngày như một ” liều duy trì ”). Nó là một loại thuốc giải độc cực kỳ hiệu quả, với điều kiện chất độc phải được bắt giữ trước khi xảy ra hiện tượng chảy máu quá nhiều. Vì liều cao của brodifacoum có thể ảnh hưởng đến cơ thể trong nhiều tháng, thuốc giải độc phải được sử dụng thường xuyên trong một thời gian dài (vài tháng, phù hợp với thời gian bán hủy của chất) với việc theo dõi thường xuyên thời gian prothrombin .

Nếu chất độc chưa được hấp thụ vẫn còn trong hệ tiêu hóa, có thể phải rửa dạ dày sau đó cho uống than hoạt .

Các phương pháp điều trị khác được xem xét bao gồm truyền máu hoặc huyết tương để chống lại sốc giảm thể tích và trong trường hợp nghiêm trọng, truyền chất cô đặc yếu tố đông máu .

Báo cáo tình huống 

Các trường hợp ngộ độc brodifacoum đã được báo cáo trong các tài liệu y tế trên người.

Trong một báo cáo, một phụ nữ đã cố tình tiêu thụ hơn 1,5 kg (3 lb) mồi chuột, tạo thành khoảng 75 mg brodifacoum, nhưng đã hồi phục hoàn toàn sau khi được điều trị y tế thông thường.

Trong một trường hợp khác được báo cáo vào năm 2013, một bệnh nhân nữ 48 tuổi cho biết có 4 ngày khó thở nhẹ , ho khan, đau hai bên hông và đau bụng trên lan tỏa. Cô không có tiền sử bệnh gan hoặc lạm dụng rượu hoặc chất kích thích bất hợp pháp . Khám sức khỏe ban đầu chỉ đáng chú ý đối với kết mạc nhạt màu nhẹ và đau nhẹ ở bụng và đau ở hố mắt trái . Công thức máu hoàn chỉnh và bảng trao đổi chất hoàn toàn bình thường. Thời gian prothrombin (PT) trên 100 giây, thời gian thromboplastin một phần (PTT) trên 200 giây và tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) được báo cáo là trên 12,0. Phân tích nước tiểu tiết lộđái máu (tiểu ra máu). Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới cho thấy có huyết khối tĩnh mạch cảnh trái . Chụp cắt lớp vi tính vùng bụng cho thấy máu tụ xuyên màng cứng, và xét nghiệm máu ẩn trong phân cho kết quả dương tính. Một cuộc kiểm tra chống đông đầy đủ cho thấy sự giảm nghiêm trọng của các yếu tố phụ thuộc vitamin K II, VII, IX, và X. PT và PTT được điều chỉnh với các nghiên cứu hỗn hợp chứng minh thiếu yếu tố là nguyên nhân của rối loạn đông máu . Các nghiên cứu về thuốc chống đông máu lupus đều âm tính. Độc tính của superwarfarin đã được nghi ngờ và được xác nhận với bảng chất độc chống đông máu dương tính với brodifacoum. Bệnh nhân nhập viện và điều trị thành công bằng huyết tương tươi đông lạnh,kết tủa đông lạnh , và vitamin K. Tóm lại, huyết khối và xuất huyết nghịch lý nên làm tăng nghi ngờ về độc tính của superwarfarin trong bối cảnh lâm sàng thích hợp. Biểu hiện đồng thời huyết khối và xuất huyết với PT và PTT bất thường rõ rệt nên làm dấy lên nghi ngờ ngộ độc brodifacoum.

Trong một báo cáo khác, một cậu bé 17 tuổi đến bệnh viện với tình trạng rối loạn chảy máu nghiêm trọng. Anh ta bị phát hiện thường hút hỗn hợp brodifacoum và cần sa . Mặc dù được điều trị bằng vitamin K, tình trạng rối loạn chảy máu vẫn tồn tại trong vài tháng. Cuối cùng anh ấy đã bình phục.

Năm 2015, 19 tù nhân tại nhà tù Rikers Island của thành phố New York khai rằng họ đã bị đầu độc bằng hóa chất. Các tù nhân đã nhận thấy “thứ có vẻ là những viên nhỏ màu xanh lam và xanh lá cây trong chiếc bánh mì thịt ” mà họ đang ăn vào ngày 3 tháng 3, và cảm thấy ốm sau đó. Một mẫu đã được phân tích và xét nghiệm dương tính với brodifacoum; Sở Chỉnh lý NYC cho biết họ đang điều tra vụ việc.

Một nữ sinh viên đại học 20 tuổi có biểu hiện đau bụng và tiểu ra máu. Cô đã được xét nghiệm warfarin , một chất chống đông máu phổ biến cũng được sử dụng trong một số loại thuốc diệt loài gặm nhấm, kết quả cho kết quả âm tính. Vitamin K và huyết tương tươi đã được sử dụng để điều trị các triệu chứng. Ba tuần sau, cô ấy trở lại với vết thương chảy máu ở bắp chân và sau đó được xét nghiệm hóa chất superwarfarin. Xét nghiệm cho thấy brodifacoum đã có trong máu của cô. Sau đó, cô thừa nhận đã tiêu thụ bảy gói thuốc diệt loài gặm nhấm .

Một doanh nhân 48 tuổi nhập viện trong tình trạng chảy máu mũi nặng và các thông số đông máu bất thường. Điều trị tiêu chuẩn bằng vitamin K và huyết tương tươi đã được thực hiện để ngăn chảy máu cam. Hai tuần sau, anh ta lại xuất hiện với biểu hiện chảy máu ở bắp chân. Liều liên tục của vitamin K là cần thiết để chống lại brodifacoum. Anh ta phủ nhận việc lấy bất kỳ brodifacoum nào được tìm thấy trong nhà của anh ta được chứa trong các gói Contrac.

Tính đến ngày 26 tháng 11 năm 2018, ít nhất tám trường hợp tử vong và 320 trường hợp rối loạn đông máu nghiêm trọng và chảy máu liên quan đến việc sử dụng cannabinoid tổng hợp đã được báo cáo ở Illinois, Wisconsin, Maryland, Missouri, Florida, North Carolina, Indiana, Pennsylvania, Kentucky, Virginia và Phia Tây Virginia.Trường hợp đầu tiên xảy ra ở Illinois vào ngày 7 tháng 3 năm 2018.  Brodifacoum bị nghi ngờ có mặt trong các sản phẩm này ở Illinois. Các sản phẩm có tên Matrix và Blue Giant từ một cửa hàng tiện lợi ở Chicago đã cho kết quả dương tính với brodifacoum và AMB-FUBINACA (FUB-AMB).

Nguồn dịch wikipedia